Prof. Gabriele Costantino*

È TUTTA UNA QUESTIONE DI EQUILIBRIO

Le specie reattive dell’ossigeno sono generate ubiquitariamente nelle cellule da due meccanismi principali: la catena di trasporto degli elettroni respiratori nei mitocondri e la famiglia di enzimi NADPH-ossidasi. Non spiegherò qui il complesso ruolo fisiologico di questi due componenti cellulari, ma è importante capire che entrambi trasferiscono un elettrone dal NADP all’ossigeno molecolare formando l’anione superossido O2-. Possiamo considerare O2- come il pro-genitore di tutti gli altri radicali reattivi dell’ossigeno. Va anche detto che molte altre importanti famiglie di enzimi producono ROS come “sottoprodotti”. Solo per elencarne alcuni: xantina-ossidasi, enzimi del citocromo P450 (la principale via di disintossicazione sistemica), cicloossigenasi (il bersaglio di molti farmaci antinfiammatori) e lipossigenasi. 

Le cellule possiedono anche meccanismi biochimici che equilibrano la produzione di ROS. Il più importante è un enzima, chiamato Superossido Dismutasi (SOD) che dismuta O2- in perossido di idrogeno (H2O2).  Il perossido di idrogeno non è un radicale, è molto meno reattivo dell’O2-, ma è comunque uno dei principali motori dello stress ossidativo, per esempio, reagendo con gli ioni ferro nella reazione di Femton genera ROS. Anche alcune piccole molecole, con potenziale antiossidante, contribuiscono all’equilibrio. Tra queste le vitamine e il glutatione.



Quindi, le cellule sono costantemente sotto un equilibrio RedOx. Fate attenzione qui! L’equilibrio non significa soppressione, e infatti una corretta produzione di ROS è fondamentale per la vitalità cellulare. Solo per citare alcuni esempi chiave, i macrofagi – tra i principali operatori cellulari della risposta immunitaria – si affidano alla produzione di ROS per far fronte all’infiltrazione di patogeni; la produzione di ROS è anche coinvolta in molti processi rilevanti nel cancro e nell’infiammazione. Definiamo quindi lo stress ossidativo come una situazione in cui, per qualsiasi motivo, c’è uno squilibrio tra le vie pro-ossidanti e antiossidanti a favore delle prime. La produzione eccessiva di ROS diventa dannosa, inizia ad attaccare proteine e lipidi e determina un danno cellulare. Si osservi che anche l’opposto è una situazione di stress quando una produzione insufficiente di ROS rende un individuo incompetente a far fronte a infezioni e infiammazioni. Questa è una situazione che segue, per esempio, una grave sotto- o malnutrizione.

LA COMPLESSITÀ È LA CHIAVE

Centinaia se non migliaia di composti – dalle vitamine ai metaboliti secondari delle piante esotiche – sono stati descritti e caratterizzati in vitro come “antiossidanti”. Purtroppo, il legame tra una caratterizzazione in vitro e una risposta in vivo in una condizione di salute è spesso sopravvalutato. La maggior parte dei test in vitro utilizzati per valutare il potenziale antiossidante sono basati su semplici reazioni (trasferimento di atomi di idrogeno, trasferimento di un elettrone o entrambi) che difficilmente possono ricapitolare l’intero effetto in vivo. Ancora più importante, i test in vitro non possono anticipare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo all’interno di un organismo vivente complesso, e troppo spesso viene riportato che le concentrazioni in vitro dell’antiossidante sono semplicemente irraggiungibili in vivo, portando così a molta incertezza intorno all’utilità degli integratori antiossidanti. Tuttavia, questa nozione sottovaluta gravemente il fatto che gli “antiossidanti” possono agire attraverso meccanismi indiretti (per esempio la regolazione dei fattori di trascrizione) per i quali sono necessarie concentrazioni molto più basse. Inoltre, il metabolismo sistemico e microbiotico può non solo eliminare l'”antiossidante”, ma anche produrre metaboliti attivi – ancora sconosciuti – che possono avere un’attività ancora maggiore.



La sfida per i ricercatori e i produttori è quella di comprendere questa complessità e tradurla in nuovi prodotti con una solida convalida scientifica. La sfida per i consumatori è quella di aspettarsi una solida evidenza e fidarsi dei risultati basati sulle evidenze scientifiche.

Vedi Episodio 1


*Il Prof. Costantino è professore ordinario di Chimica Farmaceutica presso il Dipartimento di Scienza degli Alimenti e del Farmaco dell’Università di Parma. È in carica come direttore dello stesso Dipartimento e ha una lunga esperienza nel campo della chimica medicinale e nella scoperta di farmaci.